多颗粒制剂 - 片剂还是胶囊？
在评估了各种给药途径后，口服给药是最安全的，因此也是最受患者普遍接受的。在这种情况下，单单位剂型，包括片剂和胶囊，已被确定为立即释放或改良释放制剂的优选设计。此外，由离散颗粒（如丸剂或小片剂）组合成单个剂量单位的多单位剂型也因其优点而广受欢迎。
多颗粒配方：多人的力量
传统上，使用自动胶囊填充机将这些多颗粒填充到空硬胶囊中。然而，最近的技术已经使颗粒能够被压缩成多单元颗粒系统（MUPS）片剂或含颗粒片剂。一旦这些特殊的片剂暴露在胃的水环境中，它们就会迅速崩解成单个小丸，释放出药物，就像填充在胶囊中的未压缩小丸一样。 MUPS 技术已获得相当大的认可，特别是在欧洲市场，许多产品脱颖而出，包括： Beloc® ZOK（琥珀酸美托洛尔缓释加氢氯噻嗪）、Antra® MUPS（奥美拉唑）和 Prevacid® 溶液标签TM （兰索拉唑）、Nexium（埃索美拉唑）、Galanil PR（HBr 加兰他敏）、Lipidown（奥利司他）、Esomezol（埃索美拉唑 SR）、TOP ROL XR（琥珀酸美托洛尔）和 Cartia（地尔硫扎姆）。
由于多单元系统中的总药物被平均分为许多单元，因此它比单单元系统具有多种优势。当口服给药时，这些颗粒（尺寸小于两毫米）均匀分布在胃的广泛表面积上。它们的行为类似于液体，并且保留时间较短。它们的小尺寸也有利于均匀的胃分布，有可能减少食物引起的个体间和个体内生物利用度的变化，最大限度地减少副作用和局部毒性的机会。 MUPS 片剂还可以大大降低由于功能性包衣失效而导致药物降解或胃部刺激的过早剂量倾倒风险。这是因为几个单元的故障可能不会像单个单元系统的故障那么严重。此外，MUPS 片剂还提供了调整剂量强度、同时施用不相容药物以及结合具有不同药物释放速率的多颗粒以定制释放曲线的可能性。
然而，尽管这种独特的剂型提供了各种优点，但必须仔细考虑这些多个单位在最终制剂中的适当呈现。这些颗粒应该填充在胶囊中还是压制成片剂？确定这一点的最佳方法取决于对 MUPS 技术的整体配方和制造工艺的全面了解。
MUPS 平板电脑开发中的关键变量
与胶囊不同，MUPS 技术需要特殊的赋形剂和关键的工艺参数才能实现安全、轻松的压缩。这确保了微丸保留其特性，并且其药物释放曲线不受影响。决定 MUPS 平板电脑成功的一些重要变量包括：
- 包衣颗粒的粒径，
- 功能涂层的柔韧性和厚度，
- 缓冲剂的类型和数量，以及
- 片剂压缩力
在胶囊填充中，颗粒没有尺寸限制。通常，优选较大的颗粒，因为它们易于制造和处理。然而，对于 MUPS，优选较小粒径的颗粒，因为它们易于压缩并且颗粒损坏的风险最小。特殊赋形剂，也称为缓冲剂，用作压缩用的额外颗粒材料。由于这些赋形剂以粉末状态提供，因此通常将它们造粒以改善粒径和密度，从而有助于确保丸粒在赋形剂混合物中的均匀分布。它还最大限度地减少了片剂压缩过程中转塔上尺寸分离的可能性，从而保持了片剂内容物的均匀性。
同样重要的是要认识到，通过使用较小尺寸的颗粒，所得表面积随着颗粒尺寸的减小而呈指数增加。这需要更高的聚合物涂层堆积，这增加了加工时间和原材料成本。此外，功能性聚合物涂层必须足够柔韧，以使颗粒在高压缩力下变形但不会破裂。这通常可以通过使用固有柔性的聚合物或通过添加最佳量的增塑剂来解决。通常，在这些配方中优选较高的包衣堆积，以补偿任何轻微的损害而不影响释放曲线。
最后，从工艺角度来看，压缩压力是最关键的参数。 MUPS 的机械性能与传统片剂有很大不同。因此，丸剂和粉状辅料所需的压实力也有很大不同。如果对微丸进行功能性包衣以改变药物释放，则该过程变得更加关键。这需要极其严格控制的制造工艺。例如，压缩力的范围保持较窄以确保最佳压力。较高的压缩力会损坏颗粒，而较低和不充分的压实会导致片剂易碎。近年来，具有特殊转塔设计和减少振动的专用压片机的开发有助于防止操作过程中的混合物分离。
尽管采取了所有预防措施，仍然存在颗粒损坏和药物暴露于外部环境的可能性。有时这会表现为表面上的微小斑点，这在敏感的活性药物成分 (API) 中尤其明显。然而，在大多数情况下，治疗效力可能不会受到显着影响。但是，由于这种颜色变化会干扰最终配方的美观，因此需要额外的薄膜包衣来掩盖任何被市场拒绝的可能性。
药物输送困境的处方\
整个MUPS开发过程是一个复杂的过程。原材料与关键工艺变量的综合影响使其极其劳动密集、耗时且昂贵。然而，就胶囊而言，无需额外的赋形剂、需要填充的现成外壳以及简单的胶囊填充过程，确保了复杂性大大降低。此外，为了扩大或缩小不同强度的颗粒生产规模，胶囊更容易处理。不含任何额外颗粒粉末辅料，消除了产生粉尘的可能性，从而确保了更安全、清洁的工作环境。从患者的角度来看，胶囊还可以将多颗粒直接分散到液体或软食物中，通常称为“撒洒”应用，从而满足吞咽困难的儿科和老年患者的需求。此外，封装颗粒不需要任何额外或专门的基础设施、专业知识或技术，因为它采用标准的胶囊填充工艺。
由于生产成本较低，片剂通常比胶囊更受青睐，但重要的是要放眼全局。开发 MUPS 片剂的总拥有成本 (TCO) 超出了初始费用，需要高精度，这不仅需要使用专门的赋形剂和机械，还需要专业知识才能实现。这些经常被忽视的因素和隐性成本使得全面的 TCO 分析对于做出有关选择正确的给药系统的明智决策至关重要。
我们需要回答的问题包括：是否值得开发一个充满如此多风险因素的产品？为什么患病的患者需要接触不必要的赋形剂并增加成本？为什么简单的可用选项不再被认为是简单的？为什么美观比患者的健康更重要？现在是我们作为健康守护者认识到这一点并采取相应行动以创造更美好、更健康的未来的时候了。
- Subhashis Chakraborty 博士，ACG Capsules 全球产品管理主管
- Ananya Sen，ACG 集团企业营销