กลยุทธ์ในการลดการเชื่อมโยงข้ามเจลาตินในการส่งยาชนิดแข็งในช่องปาก

ระบบการนำส่งยาชนิดแข็งทางปากเป็นรูปแบบการบริหารยาที่โดดเด่น ได้รับการยอมรับว่าไม่รุกราน ปฏิบัติตามข้อกำหนดของผู้ป่วย และสะดวกสบาย ตอบสนองความต้องการที่หลากหลายของตลาดอย่างแน่วแน่ผ่านวิธีการบุกเบิก

แม้จะมีการเกิดขึ้นของเทคนิคที่ล้ำสมัย เช่น ชีววิทยา การนำส่งโมเลกุล และการบริหารทางหลอดเลือดดำ ความชุกของระบบการนำส่งของแข็งยังคงได้รับนวัตกรรมอย่างต่อเนื่อง ตั้งแต่ยาเม็ดและแคปซูลแบบดั้งเดิมไปจนถึงรูปแบบใหม่ๆ เช่น กัมมี่ เคี้ยวแบบนิ่ม เม็ด ยาอม และยาอม กลไกการจัดส่งทางปากได้ปฏิวัติสูตรยาทางเภสัชกรรม โดยดึงดูดความสนใจของทั้งผู้เชี่ยวชาญด้านสุขภาพและผู้บริโภค ความสามารถในการปรับตัว การเข้าถึงได้ และประสิทธิผลได้ผลักดันให้ยาก้าวไปสู่แถวหน้า เหนือกว่าแม้แต่ช่องทางฉีดเข้าเส้นเลือดและทางหลอดเลือดดำ

ไม่ว่าผลิตภัณฑ์ประเภทใด เป้าหมายพื้นฐานของการประมวลผลรูปแบบปริมาณของแข็งทางปาก (OSD) ยังคงไม่เปลี่ยนแปลง: เพื่อสร้างสูตรที่รับประกันปริมาณที่สม่ำเสมอ การกระจายส่วนผสมที่เชื่อถือได้ และการละลายและการดูดซึมที่สม่ำเสมอ อย่างไรก็ตาม การบรรลุวัตถุประสงค์นี้ขึ้นอยู่กับรูปแบบขนาดการใช้ สารออกฤทธิ์และส่วนเติมเนื้อยาที่ใช้

เจลาตินมักทำหน้าที่เป็นส่วนเพิ่มปริมาณที่สำคัญในสูตร OSD ไม่ว่าจะห่อหุ้มส่วนผสมออกฤทธิ์ไว้ภายในเปลือกแข็งหรือเปลือกอ่อน หรือทำหน้าที่เป็นสารเคลือบสำหรับยาเม็ด หรือสารก่อเจลในสูตรอื่นๆ เจลาตินก็กลายเป็นส่วนผสมพื้นฐานในรูปแบบการนำส่งทางปากที่หลากหลาย ความอเนกประสงค์นี้สามารถนำไปใช้งานในรูปแบบปริมาณยาได้หลากหลาย

อย่างไรก็ตาม แม้จะมีการใช้งานอย่างกว้างขวาง แต่ผู้ผลิต OSD ก็ต้องเผชิญกับความท้าทายอย่างต่อเนื่อง นั่นคือการเชื่อมโยงข้ามเจลาตินภายในสูตร ซึ่งพบครั้งแรกในปี 1974 สำหรับแคปซูลแข็งที่มีคลอแรมเฟนิคอล ปรากฏการณ์นี้ก่อให้เกิดภัยคุกคามต่อการละลายของผลิตภัณฑ์ยา โดยเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการใช้กลยุทธ์ในการบรรเทาอุปสรรคดังกล่าว ขณะที่เราสำรวจความซับซ้อนของสูตรยา การจัดการกับประเด็นต่างๆ เช่น การเชื่อมโยงข้ามเจลาตินกลายเป็นสิ่งสำคัญยิ่งในการเพิ่มประสิทธิภาพและความน่าเชื่อถือของระบบการนำส่งยาแบบรับประทาน

การเชื่อมโยงข้ามในเจลาติน

หลังจากการรับประทานแคปซูลเจลาตินหรือยาเม็ดเคลือบเจลาติน วัตถุประสงค์หลักของสูตรอยู่ที่การปล่อยเนื้อหาภายในออกสู่ตัวกลางทางชีวภาพ อย่างไรก็ตาม มักสังเกตได้ว่าสูตรที่มีเจลาตินเป็นหลักมีแนวโน้มที่จะประสบกับความล้มเหลวในการละลายเมื่ออายุมากขึ้น ซึ่งมีสาเหตุหลักมาจากการเชื่อมโยงข้ามในผลิตภัณฑ์ที่มีเจลาตินที่เน้นความเครียด ทำให้เกิดการก่อตัวของเมมเบรนที่บวม บาง เหนียว เป็นยาง ไม่ละลายน้ำ เรียกว่า เพลลิเคิล 

(รูปที่ 1)   

สิ่งนี้อาจทำหน้าที่เป็นอุปสรรคต่อการปลดปล่อยยาออกจากสูตร ส่งผลให้การปลดปล่อยยาตามสูตรที่เติมช้าลง ซึ่งส่งผลให้ค่าการละลายลดลงหรือไม่มีการปลดปล่อยเลยใน ในหลอดทดลอง การศึกษา ระดับของการเชื่อมโยงข้ามอาจแตกต่างกันภายในและระหว่างแคปซูล ทำให้ยากต่อการคาดเดาขอบเขตของปัญหา เมื่อก่อตัวแล้ว เปลือกเหล่านี้จะไม่สามารถกลับคืนสภาพเดิมได้ ทำให้เจลาตินไม่ละลายน้ำ ผลที่ตามมาคือผลลัพธ์ของการละลายจะมีความแปรปรวนมากขึ้นเมื่อมีการเชื่อมโยงข้ามแคปซูลเจลาติน/ยาเม็ดเคลือบ ปรากฏการณ์นี้ – ในช่วงแรกของการแทรกยาเข้าสู่ตลาด – มักส่งผลให้ไม่ปฏิบัติตามหลักเกณฑ์ด้านกฎระเบียบ ในหลอดทดลอง การศึกษากระตุ้นให้หน่วยงานกำกับดูแลเรียกคืนผลิตภัณฑ์

กลไกของการเชื่อมโยงข้ามเจลาติน

เจลาตินที่ได้จากคอลลาเจนโดยการไฮโดรไลซิสเป็นส่วนผสมโปรตีนที่ละลายน้ำได้ซึ่งส่วนใหญ่ประกอบด้วยกรดอะมิโน (รูปที่ 2) กรดอะมิโนเหล่านี้เชื่อมโยงกันด้วยพันธะเอไมด์ ก่อตัวเป็นโพลีเมอร์เชิงเส้นที่มีน้ำหนักโมเลกุลตั้งแต่ 15,000 ถึง 250,000 การเชื่อมโยงข้ามในเจลาตินสามารถเกิดขึ้นได้จากปฏิกิริยาทางเคมีระหว่างสายเปปไทด์หรือกรดอะมิโนแต่ละตัว อันตรกิริยาเหล่านี้สามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยอัลดีไฮด์จำนวนเล็กน้อยซึ่งมีอยู่ในส่วนเติมเนื้อยาหรือ API นอกจากนี้ยังอาจเกิดจากการแตกหักของส่วนประกอบในสูตรหรือวัสดุบรรจุภัณฑ์ หรือการสัมผัสกับสภาวะที่ไม่เอื้ออำนวย เช่น อุณหภูมิและความชื้นสูง  

รูปที่ 2: โครงสร้างเจลาติน

ปฏิกิริยาการเชื่อมโยงข้ามมีสองประเภทหลักที่พบในเจลาติน: ภายในและภายนอก การเชื่อมโยงข้ามภายในเกิดขึ้นเมื่อแคปซูลเจลาตินสัมผัสกับอุณหภูมิและความชื้นสูง โดยส่งผลกระทบต่อพื้นผิวด้านในเป็นหลัก ในทางตรงกันข้าม การเชื่อมโยงข้ามภายนอกเกิดขึ้นเมื่อสูตรที่มีเจลาตินเป็นหลัก เช่น แคปซูลแข็งหรืออ่อนและยาเม็ดเคลือบเจลาติน ทำปฏิกิริยากับสาร เช่น อัลดีไฮด์ เปอร์ออกไซด์ หรือกรดซัลโฟนิก

สารเหล่านี้ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเคมีในโมเลกุลเจลาติน โดยเปลี่ยนจากรูปแบบคอยล์แบบสุ่มไปเป็นโครงสร้างเกลียวสามของคอลลาเจน

กลไกของการเชื่อมโยงข้ามเจลาตินเกี่ยวข้องกับสามวิถีที่แตกต่างกัน ซึ่งแต่ละวิถีได้รับแรงผลักดันจากปฏิสัมพันธ์ของโมเลกุลและปัจจัยเร่งปฏิกิริยาที่เฉพาะเจาะจง

1. การเชื่อมโยงข้ามระหว่างอินทราสแตรนด์และอินทราสแตรนด์: ปฏิกิริยาของเจลาตินเกิดจากการมีปฏิกิริยาระหว่างกรดอะมิโนภายในโมเลกุลเจลาตินเดียวกัน (ในอินทราสแตรนด์) หรือระหว่างโมเลกุลข้างเคียง (อินทราสแตรนด์) กรดอะมิโนหลักที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการนี้ (โดยเฉพาะไลซีน) มีคุณสมบัติไตรฟังก์ชัน สารตกค้างไลซีนในบริเวณใกล้เคียงจะเกิดการปนเปื้อนออกซิเดชัน ทำให้เกิดหมู่อัลดีไฮด์ส่วนปลาย หมู่อัลดีไฮด์เหล่านี้สามารถทำปฏิกิริยากับหมู่ ε-อะมิโนของไลซีนที่อยู่ติดกัน ทำให้เกิดสารตัวกลางอิมีน ปฏิกิริยาควบแน่นของอัลโดลที่ตามมาทำให้เกิดการก่อตัวของผลิตภัณฑ์เชื่อมโยงข้ามที่มีวงแหวนไพริดิเนียม ปฏิกิริยาที่เรียงซ้อนนี้ถูกเร่งโดยปัจจัยภายนอก เช่น ความร้อนและความชื้นสัมพัทธ์ หรือการมีอยู่ของสารเคมี
2. ปฏิกิริยากับกลุ่มคาร์บอนิล: กลไกอีกประการหนึ่งเกี่ยวข้องกับการโต้ตอบระหว่างกลุ่มไลซิล ε-อะมิโนกับสารเจือปนของอัลดีไฮดิกที่เป็นสารปนเปื้อน ปฏิกิริยานี้ทำให้เกิดอนุพันธ์ของไฮดรอกซีเมทิลอะมิโน ซึ่งเกิดภาวะขาดน้ำเพื่อสร้างอิมีน จากนั้นอิมีนเหล่านี้จะทำปฏิกิริยาเพิ่มเติมกับเรซิดิวของไฮดรอกซีเมทิลไลซีน, ก่อรูปบริดจ์ไดเมทิลอีเทอร์ ท้ายที่สุดแล้ว ปฏิกิริยาการจัดเรียงใหม่ส่งผลให้เกิดการเชื่อมโยงเมทิลีนระหว่างหมู่ไลซิล ε-อะมิโน ซึ่งอำนวยความสะดวกในการสร้างการเชื่อมโยงข้าม ปฏิกิริยาที่คล้ายกันสามารถเกิดขึ้นได้กับน้ำตาลอัลโดสซึ่งมักพบในสูตรผสมทางเภสัชกรรม โดยที่สารตัวกลางอิมีนทำปฏิกิริยากับหมู่อะมิโนอิสระเพื่อให้ได้น้ำตาลคีโตส ปฏิกิริยาที่ตามมาระหว่างอิมีนและน้ำตาลทำให้เกิดการเชื่อมโยงข้ามผ่านฟังก์ชันคาร์บอนิล
3. การก่อตัวของอะมินัล: นอกจากนี้การเชื่อมโยงข้ามเจลาตินสามารถเกิดขึ้นได้ผ่านการก่อตัวของอะมินัลซึ่งเป็นอนุพันธ์ของเอมีนของอะซีตัล กระบวนการนี้ได้รับอิทธิพลจากค่า pH ของสิ่งแวดล้อม อะมินัลที่เกิดขึ้นระหว่างสายโซ่เจลาตินมีส่วนช่วยในการเชื่อมโยงข้าม ซึ่งช่วยเพิ่มความสมบูรณ์ทางโครงสร้างของโครงข่ายเจลาติน

ปัจจัยที่มีส่วนทำให้เกิดการเชื่อมโยงข้ามเจลาติน

การเชื่อมโยงข้ามในสูตรเจลาตินอาจเกิดจากปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมและเคมีต่างๆ ซึ่งส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความเสถียรและประสิทธิภาพของสารเจลาติน (ตารางที่ 1)

ตารางที่ 1: วิธีการละลายแบบตัวแทนสองชั้น

ปัจจัยสิ่งแวดล้อม

ความชื้น อุณหภูมิ และการสัมผัสกับแสงที่รุนแรงสามารถกระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาเชื่อมโยงข้ามภายในสูตรที่มีเจลาตินเป็นหลัก ส่งผลให้ใช้เวลานาน ในหลอดทดลอง ครั้งของการละลาย การมีความชื้นสูงช่วยเร่งปฏิกิริยาโดยตรงของการก่อตัวของอิมีน ซึ่งเป็นขั้นตอนสำคัญในปฏิกิริยาการเชื่อมโยงข้าม

นอกจากนี้, ส่วนเติมเนื้อยาบางชนิดอาจผลิตผลพลอยได้ในสภาพแวดล้อมที่ชื้น, ส่งเสริมการเชื่อมโยงข้ามเพิ่มเติมอีก ตัวอย่างเช่น แป้งข้าวโพดอาจมีเฮกซะเมทิลเตตรามีน ซึ่งสลายตัวในความชื้น ทำให้เกิดแอมโมเนียและฟอร์มาลดีไฮด์ ซึ่งช่วยอำนวยความสะดวกในการเชื่อมโยงข้ามในเจลาติน นอกจากนี้ สภาวะที่มีความชื้นสูงสามารถกระตุ้นให้เกิดการเชื่อมโยงข้ามอาร์จินีน-อาร์จินีนในเจลาตินได้ อุณหภูมิที่สูงขึ้นจะเร่งอัตราปฏิกิริยาเชื่อมโยงข้าม เร่งการก่อตัวของโครงข่ายเจลาตินที่ไม่ละลายน้ำ

การได้รับรังสีที่มองเห็นด้วยแสงหรืออัลตราไวโอเลต (UV) สามารถส่งผลต่อคุณสมบัติการละลายได้ การเปิดรับแสงจ้ามีความสัมพันธ์กับการลดลง ในหลอดทดลอง อัตราการละลาย เพิ่มความซับซ้อนในเรื่องของการเชื่อมโยงข้ามเจลาตินในผลิตภัณฑ์ยา

ปัจจัยทางเคมี

ปัจจัยทางเคมีหลายประการอาจทำให้การเชื่อมโยงข้ามเจลาตินในสูตรยารุนแรงขึ้น (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 2: สาเหตุสำหรับการเชื่อมโยงข้าม

ผู้สนับสนุนหลักรายหนึ่งคือฟอร์มาลดีไฮด์ ซึ่งสามารถปล่อยออกมาจากแหล่งต่างๆ ที่พบได้ทั่วไปในส่วนเติมเนื้อยาในสูตร แหล่งที่มาเหล่านี้รวมถึงพลาสติไซเซอร์ สารกันบูด และสารประกอบโพลีเอทิลีน เช่น โพลีเอทิลีนไกลคอล (PEG) สิ่งที่น่าสนใจคือ อีเทอร์ของ PEG อะลิฟาติกแอลกอฮอล์หรือฟีนอล พอลิเอทิลเลเต็ดกลีเซอไรด์ และสารลดแรงตึงผิวที่ไม่มีไอออนิก ล้วนมีส่วนช่วยในการปล่อยฟอร์มาลดีไฮด์ จึงส่งเสริมการเชื่อมโยงข้ามของเจลาติน PEG ซึ่งมักใช้เป็นตัวทำละลายในสูตรผสมทางเภสัชกรรม สามารถปล่อยอัลดีไฮด์ที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่ำเมื่อสัมผัสกับสภาวะที่มีออกซิเจน ซึ่งจะช่วยเสริมการเชื่อมโยงข้ามเจลาตินเพิ่มเติม นอกจากนี้ อัลดีไฮด์ เช่น เฟอร์ฟูรัล ซึ่งมักพบในขวดที่มีขดลวดเรยอน ได้รับการแสดงให้เห็นว่าทำปฏิกิริยากับเจลาติน ส่งผลให้เกิดผลิตภัณฑ์เชื่อมโยงข้ามที่ไม่ละลายน้ำ

เพื่อยืนยันว่าการเชื่อมโยงข้ามเจลาตินเกิดขึ้นหรือไม่ จึงมีการใช้เทคนิคเครื่องมือ เช่น สเปกโทรสโกปีต่างๆ ซึ่งรวมถึงนิวเคลียร์แมกเนติกเรโซแนนซ์ (NMR) สเปกโทรสโกปี UV โดยใช้การทดสอบ 2, 4, 6-trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) การทดสอบฟลูออเรสเซนซ์สเปกโตรโฟโตเมทรี (FS) , ใกล้อินฟราเรด (NIR) และอินฟราเรดแปลงฟูเรียร์ (FT-IR) อย่างไรก็ตาม เป็นสิ่งสำคัญที่ต้องสังเกตว่าเทคนิคทางสเปกโทรสโกปีเหล่านี้อาจมีข้อจำกัดในการระบุการเชื่อมโยงข้ามในเปลือกแคปซูลเจลาติน เมื่อสูตรผสมพบกับการละลายช้าลงเนื่องจากการทดสอบความเครียดในการศึกษาความคงตัวหรือการจัดเก็บสูตรผสมที่วางตลาดเป็นเวลานาน

กลยุทธ์ในการบรรเทาความท้าทายที่เกิดจากการเชื่อมโยงข้ามในสูตรที่ใช้เจลาติน

การเอาชนะความท้าทายของการเชื่อมโยงข้ามในการศึกษาการเลิกกิจการถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับนักสร้างสรรค์ที่เผชิญกับอุปสรรคใน ในหลอดทดลอง การประเมินสูตรเจลาติน โชคดีที่มีหลายวิธีในการบรรเทาปัญหาการเชื่อมโยงข้ามภายในสูตร วิธีการหนึ่งดังกล่าวเกี่ยวข้องกับการใช้ประโยชน์จากเจลาตินเกรดต่างๆ โดยแต่ละเกรดมีพฤติกรรมที่แตกต่างกันเกี่ยวกับการเชื่อมโยงข้าม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เจลาตินชนิด B แสดงให้เห็นถึงการเชื่อมโยงข้ามที่ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับเจลาตินชนิด A

วิธีการที่มีประสิทธิภาพอีกวิธีหนึ่งคือการยับยั้งการก่อตัวของอัลดีไฮด์ ซึ่งเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาที่สำคัญสำหรับการเชื่อมโยงข้ามในแคปซูล สารประกอบต่างๆ เช่น ไลซีน ฟีนิลอะลานีน กลูตามีน กรด p-อะมิโนเบนโซอิก และไกลซีน ทำหน้าที่เป็นตัวกำจัดที่มีศักยภาพสำหรับสารประกอบคาร์บอนิล ซึ่งขัดขวางปฏิกิริยาระหว่างอัลดีไฮด์กับเปลือกเจลาติน และด้วยเหตุนี้จึงลดการเชื่อมโยงข้ามลงอย่างมาก การใช้ไกลซีนเพื่อกำจัดอัลดีไฮด์ในสูตรจะทำให้หมู่ฟังก์ชันอัลดีไฮด์ที่เกิดปฏิกิริยาเป็นกลางอย่างมีประสิทธิภาพ ป้องกันการเชื่อมโยงข้ามเพิ่มเติม นอกจากนี้ การรวมไกลซีนกับกรดซิตริกพิสูจน์ได้ว่ามีประสิทธิภาพสูง โดยให้ประโยชน์สองประการโดยการกำจัดอัลดีไฮด์และอำนวยความสะดวกในการปรับ pH ภายในสูตร

สารยับยั้งอื่นๆ เช่น เซมิคาร์บาไซด์ พิเพอริดีน และไฮโดรคลอไรด์ ยังสามารถปรับเปลี่ยนคุณสมบัติของแคปซูล ยับยั้งการเชื่อมโยงข้ามได้อย่างมีประสิทธิภาพ แนวทางทางเลือกเกี่ยวข้องกับการใช้ส่วนเติมเนื้อยาที่ปราศจากอัลดีไฮด์ ซึ่งนำเสนอช่องทางที่มีความหวังในการจัดการกับความท้าทายในการละลาย ที่สำคัญ การปกป้องสูตรผสมจากความชื้น ความผันผวนของอุณหภูมิ และการสัมผัสกับแสงยังมีบทบาทสำคัญในการรักษาเสถียรภาพและป้องกันปฏิกิริยาเชื่อมโยงข้ามที่ไม่พึงประสงค์อีกด้วย

ความพยายามร่วมกันระหว่าง CDER ของ US FDA, United States Pharmacopeia (USP) และนักวิชาการในช่วงต้นทศวรรษ 1990 ให้ข้อมูลเชิงลึกที่มีคุณค่าเกี่ยวกับการไม่ปฏิบัติตามข้อกำหนดของแคปซูลเจลาตินในระหว่างการทดสอบการละลายและผลกระทบต่อการดูดซึม1 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในขณะที่การเชื่อมโยงข้ามเกิดขึ้นเป็นหลัก ในหลอดทดลองพฤติกรรมจะเปลี่ยนไปอย่างเห็นได้ชัดในระหว่างนั้น ในร่างกาย การทดสอบ แคปซูลแบบเชื่อมขวางเผชิญกับอุปสรรคน้อยที่สุด ในร่างกายแสดงถึงความแตกต่างระหว่างผลลัพธ์ในห้องปฏิบัติการและผลลัพธ์ในโลกแห่งความเป็นจริง นี่เป็นเพราะการมีเอนไซม์อยู่ในสภาพแวดล้อมทางเดินอาหาร (GI) ซึ่งทำหน้าที่เป็นกรรไกรทางชีวภาพ ซึ่งทำลายพันธะเชื่อมโยงข้ามในเปลือกแคปซูลได้อย่างมีประสิทธิภาพ

งานวิจัยนี้นำไปสู่การพัฒนาการทดสอบการละลายแบบสองชั้น ซึ่งรวมเอ็นไซม์เข้าไปในตัวกลางการละลายในบางกรณีเพื่อพิจารณาถึงศักยภาพ ในร่างกาย กิจกรรมของเอนไซม์ โดยเน้นถึงความสำคัญของการพิจารณาทั้งสองอย่าง ในหลอดทดลอง และ ในร่างกาย ข้อมูลเมื่อประเมินระบบการนำส่งยา วิธีการละลายสองชั้นของ USP นำเสนอแนวทางที่เป็นมาตรฐานในการจัดการกับสูตรที่ไม่ผ่านการประเมินการละลายเบื้องต้น วิธีการนี้สอดคล้องเป็นอย่างดีกับการศึกษาชีวสมมูล การปรับปรุงกระบวนการ และลดเวลาและต้นทุนที่เกี่ยวข้อง

การสลายตัวของบททั่วไปของ USP <711>และการสลายตัวและการละลายของผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร <2040> เสนอข้อกำหนดสำหรับการรวมเอนไซม์เข้าไปในตัวกลางในการละลาย เมื่อรูปแบบของยาไม่ตรงตามเกณฑ์การยอมรับการละลายเนื่องจากการเชื่อมโยงข้ามของเจลาติน ผลิตภัณฑ์ยามากกว่า 25 รายการใช้วิธีการละลายแบบสองชั้น ตามฐานข้อมูลการละลายของ FDA และมาตรฐาน USP (ตารางที่ 1) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เอนไซม์ในทางเดินอาหาร เช่น เปปซินและตับอ่อนได้พิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการสลายเจลาตินที่เชื่อมโยงข้ามกันในกระเพาะอาหาร โดยทำงานภายในช่วง pH ที่กำหนดเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของโปรตีเอส โดยการบูรณาการเอนไซม์เหล่านี้ในการศึกษาการละลาย พบว่าการปลดปล่อยยาช้า ในหลอดทดลอง สามารถแก้ไขได้อย่างมีประสิทธิผล การรวมเชิงกลยุทธ์นี้ช่วยให้แน่ใจว่าการประเมินการละลายสะท้อนถึงประสิทธิภาพที่ตั้งใจไว้ของการกำหนดสูตรอย่างถูกต้อง ซึ่งสอดคล้องกับมาตรฐานด้านกฎระเบียบ และอำนวยความสะดวกในการประเมินประสิทธิภาพผลิตภัณฑ์ที่มีประสิทธิภาพ

การดำเนินการทดสอบการละลายแบบสองชั้น ซึ่งเริ่มนำมาใช้ในส่วนเสริมแรกของ USP 24 เป็นหลัก เกี่ยวข้องกับการเติมเอนไซม์เชิงกลยุทธ์ลงในตัวกลางสำหรับการละลาย เปปซินที่เติมลงในอาหารที่เป็นกรดหรือน้ำ ตั้งเป้าไว้ที่ระดับกิจกรรม 750,000 หน่วยต่อลิตรหรือน้อยกว่า อย่างไรก็ตาม มันแสดงให้เห็นกิจกรรมโปรตีโอไลติกที่เหมาะสมที่สุดจนถึง pH 4 และลดลงเหนือ pH 5.5 จึงไม่เหมาะสำหรับการทดสอบการละลายแบบสองชั้นเมื่อตัวกลางมีค่าเกิน pH 4

ในทางกลับกัน pancreatin USP ซึ่งรวมอยู่ในอาหารเลี้ยงเชื้อที่มีค่า pH 6.8 หรือสูงกว่า ตั้งเป้าหมายระดับกิจกรรมโปรตีเอสที่ไม่เกิน 1,750 หน่วยต่อลิตร Pancreatin มีชื่อเสียงในด้านความจำเพาะของสารตั้งต้นที่กว้าง มีเอนไซม์เช่น trypsin, α-chymotrypsin, carboxypeptidase, lipase และ amylase ทำให้สามารถไฮโดรไลซ์โปรตีน ไขมัน และโพลีแซ็กคาไรด์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ด้วยช่วงกิจกรรมโปรตีโอไลติกที่น่าพอใจประมาณ pH 6–8 ตับอ่อนจึงนำเสนอตัวเลือกที่หลากหลายสำหรับจัดการกับการเชื่อมโยงข้ามของเจลาตินในระหว่างการทดสอบการละลาย

ในขณะที่เปปซินและตับอ่อนช่วยเสนอวิธีแก้ปัญหาที่มีคุณค่าสำหรับ ในหลอดทดลอง ความท้าทายในการสลายตัว สิ่งสำคัญคือต้องรับทราบข้อจำกัดในการลอกเลียนแบบ ในร่างกาย เงื่อนไขครบถ้วน ปัจจัยต่างๆ เช่น การมีเกลือน้ำดีและการเคลื่อนไหวของกระเพาะอาหาร เป็นสิ่งสำคัญ ในร่างกาย กลไกต่างๆ เป็นสิ่งที่ท้าทายในการทำซ้ำอย่างแม่นยำในการทดสอบการละลายตามปกติ ณ จุดนี้ สามารถพิจารณาเอนไซม์ เช่น ปาเปนและโบรมีเลน ที่ได้จากมะละกอและสับปะรด ตามลำดับ เอนไซม์เหล่านี้ซึ่งไม่พบตามธรรมชาติในร่างกายมนุษย์ ถูกใช้เป็นหลักในการย่อยเจลาตินที่เชื่อมโยงข้ามระหว่างการทดสอบการละลาย ปาเปน ซึ่งมีช่วง pH ที่เหมาะสมที่สุดคือ 4–7 และโบรมีเลน ซึ่งเหมาะสมที่สุดที่ pH 4.5–7.5 ทั้งคู่แสดงฤทธิ์ของโปรตีเอสที่มีศักยภาพและสามารถประเมินได้โดยใช้กรณีนี้ในการทดสอบพลังการย่อยอาหาร ดังที่อธิบายไว้ในเอกสารประกอบของ USP

แม้ว่าวิธีการแก้ไขเหล่านี้จะให้คำมั่นสัญญาในการแก้ไขปัญหาความท้าทายในการเชื่อมโยงข้าม แต่ต้องพิจารณาอย่างรอบคอบในหมายเหตุเตือนเกี่ยวกับการใช้ส่วนประกอบสื่อเติมแต่งอื่นๆ เมื่อออกแบบสื่อละลาย ตัวอย่างเช่น การรวมสารลดแรงตึงผิว เช่น โซเดียม ลอริล ซัลเฟต เพื่อเพิ่มความสามารถในการละลายอาจส่งผลต่อการทำงานของเอนไซม์ ทำให้เกิดความซับซ้อนในการศึกษาการละลายสองชั้น (ตารางที่ 1) ในกรณีเช่นนี้ แนวทางที่รอบคอบเกี่ยวข้องกับการเตรียมแคปซูลเจลาตินที่เชื่อมโยงข้ามกันล่วงหน้าด้วยตัวกลางที่ประกอบด้วยเอนไซม์ซึ่งปราศจากสารลดแรงตึงผิว ซึ่งช่วยให้มั่นใจได้ถึงการรักษากิจกรรมของเอนไซม์ จึงรักษาความถูกต้องแม่นยำของการทดสอบการละลาย เมื่อพิจารณาความซับซ้อนเหล่านี้อย่างรอบคอบ นักวิจัยสามารถปรับโปรโตคอลการละลายให้เหมาะสมเพื่อจำลองสภาวะทางสรีรวิทยา ซึ่งจะเพิ่มความน่าเชื่อถือของการค้นพบให้ใกล้ชิดยิ่งขึ้น

สรุป

ในขณะที่การเชื่อมโยงข้ามในยาที่มีเจลาตินเป็นหลักอาจทำให้เกิดความท้าทายในการละลายในระหว่างนั้น ในหลอดทดลอง การศึกษาเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องทราบว่า ในร่างกาย การละลายมักไม่ได้รับผลกระทบ นี่เป็นเพราะการทำงานของเอนไซม์ภายในทางเดินอาหารซึ่งย่อยการเชื่อมโยงข้ามได้อย่างมีประสิทธิภาพและช่วยในการละลาย อย่างไรก็ตาม แม้จะมีกระบวนการทางธรรมชาตินี้ ควรใช้มาตรการป้องกันหลายประการเพื่อให้แน่ใจว่าผลิตภัณฑ์ได้รับการยอมรับตามกฎระเบียบ

มีกลยุทธ์ต่างๆ มากมายเพื่อป้องกันการเชื่อมโยงข้ามในระหว่างขั้นตอนการกำหนดสูตร สิ่งเหล่านี้รวมถึงการปรับแต่งสูตรผสมเจลาตินให้เหมาะกับเกรดเฉพาะ การผสานรวมสารยับยั้งการเชื่อมโยงข้าม การผสานรวมสารเพิ่มความคงตัว หรือการสำรวจส่วนเติมเนื้อยาทางเลือกที่มีแนวโน้มน้อยต่อการเชื่อมโยงข้าม วิธีการเหล่านี้ช่วยลดปัญหาการเชื่อมโยงข้ามได้อย่างมีประสิทธิภาพ

อย่างไรก็ตาม หากการเชื่อมโยงข้ามเกิดขึ้นในระหว่างการผสมสูตร การใช้เชิงกลยุทธ์ของวิธีการละลายสองชั้นของ USP จะมีความสำคัญอย่างยิ่ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสูตรผสมแบบแคปซูล การเพิ่มประสิทธิภาพการศึกษาการละลายในลักษณะนี้สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการประเมินทางเภสัชกรรม สนับสนุนความน่าเชื่อถือและประสิทธิภาพของกระบวนการพัฒนายา ด้วยมาตรการเชิงรุกเหล่านี้ นักวิจัยจึงสามารถจัดการกับความซับซ้อนของการเชื่อมโยงข้ามในเภสัชภัณฑ์ที่มีเจลาตินได้อย่างมั่นใจและแม่นยำ

อ้างอิง

1. Aikman M และคณะ "การพัฒนาร่วมกันของการทดสอบการละลายสองชั้นสำหรับแคปซูลเจลาตินและยาเม็ดเคลือบเจลาตินโดยใช้สื่อที่มีเอนไซม์" ฟอรัมเภสัชกรรม เล่มที่ 24(5) ก.ย.-ต.ค. 1998