После оценки различных путей введения препарата пероральный способ введения оказался самым безопасным и, как следствие, наиболее общепринятым среди пациентов. В этом контексте одноразовые лекарственные формы, включая таблетки с последующими капсулами, были идентифицированы как предпочтительные конструкции для препаратов с немедленным или модифицированным высвобождением. Кроме того, значительную популярность благодаря своим преимуществам также приобрели многоразовые лекарственные формы, состоящие из отдельных частиц, таких как пеллеты или мини-таблетки, объединенных в одну дозированную единицу.

Составы с несколькими частицами: сила многих

Традиционно эти мультичастицы заполняют в пустые твердые капсулы с помощью автоматических машин для наполнения капсул. Однако более поздние технологии позволили спрессовать гранулы в таблетки многокомпонентной системы гранул (MUPS) или таблетки, содержащие гранулы. Как только эти специальные таблетки подвергаются воздействию водной среды желудка, они быстро распадаются на отдельные гранулы, высвобождая лекарство, как несжатые гранулы, заполненные капсулами. Технология MUPS получила широкое признание, особенно на европейском рынке, благодаря ряду продуктов, выходящих на передний план, в том числе: Beloc^® ЗОК (метопролола сукцинат SR плюс гидрохлоротиазид), Антра^® MUPS (омепразол) и превацид^® СолуТаб^TM (Лансопразол), Нексиум (Эзомепразол), Галанил PR (Галантамин HBr), Липидаун (Орилистат), Эсомезол (Эзомперазол SR), TOP ROL XR (Сукцинат метопролола) и Картиа (Дилтиазам).

Поскольку весь препарат делится поровну на множество единиц в многоединичной системе, она демонстрирует несколько преимуществ по сравнению с одноединичными системами. При пероральном введении эти частицы (размером менее двух мм) равномерно распределяются по обширной поверхности желудка. Они ведут себя как жидкости и имеют более короткое время удерживания. Их небольшой размер также способствует равномерному распределению в желудке, потенциально уменьшая вызванные приемом пищи различия в меж- и внутрииндивидуальной биодоступности, сводя к минимуму вероятность побочных эффектов и местной токсичности. Таблетки MUPS также могут значительно снизить риск преждевременного сброса дозы, приводящего к деградации лекарства или раздражению желудка из-за любого нарушения функционального покрытия. Это связано с тем, что отказ нескольких блоков может быть не таким пагубным, как отказ системы, состоящей из одного блока. Более того, таблетки MUPS также дают возможность регулировать дозировку, одновременно вводить несовместимые лекарства и комбинировать несколько частиц с разной скоростью высвобождения лекарства для настройки профилей высвобождения.

Однако, несмотря на различные преимущества, которые обеспечивает эта уникальная лекарственная форма, необходимо тщательно продумать соответствующее представление этих нескольких единиц в окончательном составе. Следует ли помещать эти гранулы в капсулы или спрессовывать их в таблетки? Лучший способ определить это зависит от полного понимания общей рецептуры и производственного процесса технологии MUPS.

Ключевые переменные при разработке планшета MUPS

В отличие от капсул, технология MUPS требует специальных вспомогательных веществ и критических параметров процесса, чтобы обеспечить безопасное и легкое сжатие. Это гарантирует, что гранулы сохранят свои свойства и не повлияют на профиль высвобождения лекарственного средства. Некоторые из существенных переменных, определяющих успех таблеток MUPS, включают:

• размер частиц гранул с покрытием,
• гибкость и толщина функционального покрытия,
• тип и количество амортизирующего агента, а также
• сила сжатия таблетки

При наполнении капсул ограничений по размеру гранул нет. Обычно предпочтение отдается гранулам большего размера, поскольку их легко производить и обращаться с ними. Однако для MUPS предпочтительнее использовать гранулы меньшего размера, поскольку их легко сжимать и они представляют минимальный риск повреждения гранул. Специальные наполнители, также называемые амортизирующими агентами, используются в качестве дополнительного гранулированного материала для сжатия. Поскольку эти наполнители доступны в виде порошка, их часто гранулируют для улучшения размера и плотности частиц, что помогает обеспечить гомогенное распределение гранул в смеси наполнителей. Это также сводит к минимуму возможность разделения размеров на турели во время сжатия таблеток, тем самым сохраняя однородность содержимого таблеток.

Также важно понимать, что благодаря использованию гранул меньшего размера результирующая площадь поверхности увеличивается экспоненциально по мере уменьшения размера частиц. Это требует более интенсивного образования полимерного покрытия, что увеличивает время обработки и стоимость сырья. Более того, функциональное полимерное покрытие должно быть достаточно гибким, чтобы гранулы могли деформироваться, но не разрушаться под действием высокой силы сжатия. Обычно эту проблему решают путем использования полимеров, которые по своей природе являются гибкими, или путем добавления оптимальных количеств пластификаторов. Обычно в этих составах предпочтительнее более сильное образование покрытия, чтобы компенсировать любые незначительные повреждения без ущерба для профиля высвобождения.   

Наконец, с точки зрения процесса, наиболее важным параметром является давление сжатия. Механические свойства МУПС существенно отличаются от обычных таблеток. Следовательно, сила уплотнения, необходимая для гранул и порошкообразных наполнителей, также сильно различается. И этот процесс становится более важным, если гранулы имеют функциональное покрытие, изменяющее высвобождение лекарства. Это требует чрезвычайно жесткого контроля производственных процессов. Например, диапазон силы сжатия остается узким, чтобы обеспечить оптимальное давление. Более высокие силы сжатия могут повредить гранулы, а слабое и недостаточное уплотнение может привести к получению рыхлых таблеток. Разработка в последние годы специализированных машин для прессования таблеток со специальной конструкцией турелей и пониженной вибрацией помогла предотвратить расслоение смеси во время операций.

Несмотря на все меры предосторожности, сохраняется вероятность повреждения гранул и воздействия препаратов на внешнюю среду. Иногда это может проявляться в виде мелких пятен на поверхности, которые особенно заметны на чувствительных активных фармацевтических ингредиентах (API). Однако в большинстве случаев терапевтическая эффективность не может быть значительно снижена. Но поскольку такие изменения цвета ухудшают эстетику окончательного состава, становится необходимым дополнительное пленочное покрытие, чтобы замаскировать любые возможности отклонения рынком.

Рецепт решения дилеммы доставки лекарств\

Весь процесс разработки MUPS является сложным. Совместное воздействие сырья и критических переменных процесса делает его чрезвычайно трудоемким, отнимающим много времени и дорогим. Однако в случае капсул отсутствие дополнительных вспомогательных веществ, готовых оболочек для наполнения и простой процесс наполнения капсул обеспечивают гораздо меньшую сложность. Более того, при увеличении или уменьшении производства гранул разной крепости обращаться с капсулами гораздо проще. Отсутствие каких-либо дополнительных гранулированных порошкообразных вспомогательных веществ исключает возможность образования пыли, обеспечивая тем самым более безопасную и чистую рабочую среду. С точки зрения пациента, капсулы также подходят для педиатрических и гериатрических пациентов с трудностями при глотании, позволяя диспергировать множество частиц непосредственно в жидкую или мягкую пищу, что обычно называют «присыпкой». Более того, капсулирование гранул не требует какой-либо дополнительной или специализированной инфраструктуры, опыта или технологий, поскольку здесь используется стандартный процесс наполнения капсул.

Таблеткам часто отдают предпочтение перед капсулами из-за более низких производственных затрат, но здесь важно смотреть на картину в целом. Общая стоимость владения (TCO) при разработке таблеток MUPS выходит за рамки первоначальных затрат и требует высокой степени точности, которая достигается с использованием не только специализированных наполнителей и оборудования, но и опыта. Эти часто упускаемые из виду факторы и скрытые затраты обуславливают необходимость комплексного анализа совокупной стоимости владения при принятии обоснованных решений о выборе правильной системы доставки лекарств.

Вопросы, на которые нам нужно ответить, включают в себя: стоит ли разрабатывать продукт, нагруженный таким количеством факторов риска? Почему больные пациенты должны подвергаться воздействию ненужных вспомогательных веществ, что сопряжено с дополнительными затратами? Почему простые доступные варианты больше не считаются простыми? Почему эстетика важнее здоровья пациентов? Настало время нам, хранителям здоровья, осознать это и действовать соответствующим образом ради лучшего и здорового будущего.

- Д-р Субхашис Чакраборти, руководитель отдела глобального управления продуктами, ACG Capsules

- Ананья Сен, корпоративный маркетинг, ACG Group

Источник: https://www.pharmaindustrial-india.com/