Formulações multiparticuladas - comprimidos ou cápsulas?
Após avaliação das diversas vias de administração de medicamentos, a via oral destaca-se como a mais segura e, consequentemente, a mais aceita universalmente entre os pacientes. Neste contexto, as formas farmacêuticas de unidade única, incluindo comprimidos seguidos de cápsulas, foram identificadas como os desenhos preferidos para formulações de libertação imediata ou modificada. Além disso, formas farmacêuticas de múltiplas unidades, compostas por partículas discretas, como pellets ou minicomprimidos combinados em uma única unidade farmacêutica, também ganharam popularidade significativa devido aos seus benefícios.
Formulações multiparticuladas: o poder de muitos
Tradicionalmente, essas multipartículas são envasadas em cápsulas vazias usando máquinas automáticas de enchimento de cápsulas. No entanto, tecnologias mais recentes permitiram que os pellets fossem comprimidos em comprimidos de sistema de pellets de unidades múltiplas (MUPS) ou comprimidos contendo pellets. Uma vez expostos ao ambiente aquoso do estômago, esses comprimidos especiais se desintegram rapidamente em pellets individuais, liberando o medicamento como pellets não comprimidos, preenchidos em cápsulas. A tecnologia MUPS ganhou aceitação considerável, especialmente no mercado europeu, com uma série de produtos surgindo, incluindo: Beloc® ZOK (Succinato de Metoprolol SR mais Hidroclorotiazida), Antra® MUPS (Omeprazol) e Prevacid® SoluçãoTabTM (Lansoprazol), Nexium (Esomeprazol), Galanil PR (Galantamina HBr), Lipidown (Orilistat), Esomezol (Esomperazol SR), TOP ROL XR (Succinato de Metoprolol) e Cartia (Diltiazam).
Uma vez que o medicamento total é dividido igualmente em muitas unidades num sistema de unidades múltiplas, demonstra diversas vantagens sobre os sistemas de unidade única. Quando administradas por via oral, estas partículas (de tamanho inferior a dois mm) distribuem-se uniformemente pela extensa área superficial do estômago. Eles se comportam como fluidos e têm um tempo de retenção mais curto. Seu pequeno tamanho também facilita a distribuição gástrica uniforme, reduzindo potencialmente as variações induzidas pelos alimentos na biodisponibilidade inter e intraindividual, minimizando as chances de efeitos colaterais e toxicidade local. Os comprimidos de MUPS também podem reduzir bastante o risco de descarregamento prematuro da dose, levando à degradação do medicamento ou irritação gástrica devido a qualquer falha no revestimento funcional. Isto ocorre porque a falha de algumas unidades pode não ser tão prejudicial quanto a falha de um sistema de unidade única. Além disso, os comprimidos MUPS também oferecem a possibilidade de ajustar dosagens, administrar medicamentos incompatíveis em conjunto e combinar multiparticulados com diferentes taxas de liberação de medicamentos para personalizar os perfis de liberação.
Contudo, apesar das diversas vantagens que esta forma farmacêutica única proporciona, a apresentação adequada destas múltiplas unidades na formulação final deve ser cuidadosamente considerada. Esses pellets devem ser colocados em cápsulas ou comprimidos em comprimidos? A melhor maneira de determinar isso depende de uma compreensão abrangente da formulação geral e do processo de fabricação da tecnologia MUPS.
Variáveis-chave no desenvolvimento de tablets MUPS
Ao contrário das cápsulas, a tecnologia MUPS requer excipientes especiais e parâmetros de processo críticos para permitir uma compressão fácil e segura. Isto garante que os pellets retenham as suas propriedades e que o seu perfil de libertação do medicamento não seja afetado. Algumas das variáveis essenciais que determinam o sucesso dos tablets MUPS incluem:
- tamanho de partícula de pellets revestidos,
- flexibilidade e espessura do revestimento funcional,
- tipo e quantidade de agente de amortecimento, e
- força de compressão do comprimido
No enchimento de cápsulas, não há limitações de tamanho para pellets. Normalmente, pellets maiores são preferidos porque são fáceis de fabricar e manusear. No entanto, para MUPS, é preferível um tamanho de partícula menor de pellets, pois são fáceis de comprimir e apresentam risco mínimo de danos aos pellets. Excipientes especiais, também chamados de agentes de amortecimento, são usados como material extra granular para compressão. Uma vez que estes excipientes estão disponíveis no estado de pó, eles são frequentemente granulados para melhorar o tamanho e a densidade das partículas que ajudam a garantir uma distribuição homogênea dos pellets na mistura de excipientes. Também minimiza a possibilidade de separação de tamanho na torre durante a compressão dos comprimidos, mantendo assim a uniformidade do conteúdo nos comprimidos.
É também importante perceber que, em virtude da utilização de pellets de menor dimensão, a área superficial resultante aumenta exponencialmente à medida que o tamanho das partículas diminui. Isto exige maior formação de revestimento de polímero, o que aumenta o tempo de processamento e o custo da matéria-prima. Além disso, o revestimento de polímero funcional deve ser suficientemente flexível para que os grânulos se deformem, mas não rompam sob elevada força de compressão. Isto normalmente é resolvido usando polímeros que são inerentemente flexíveis ou adicionando quantidades ideais de plastificantes. Normalmente, uma maior acumulação de revestimento é preferida nestas formulações para compensar qualquer dano ligeiro sem comprometer o perfil de libertação.
Finalmente, do ponto de vista do processo, a pressão de compressão é o parâmetro mais crítico. As propriedades mecânicas do MUPS variam significativamente em relação aos comprimidos convencionais. Portanto, a força de compactação necessária para pellets e excipientes em pó também é muito diferente. E o processo se torna mais crítico se os pellets forem revestidos funcionalmente para modificar a liberação do medicamento. Isso requer processos de fabricação extremamente controlados. Por exemplo, a faixa de força de compressão é mantida estreita para garantir a pressão ideal. Forças de compressão mais elevadas podem danificar os pellets, enquanto uma compactação baixa e inadequada pode resultar em comprimidos friáveis. O desenvolvimento de máquinas de compressão de comprimidos dedicadas com designs especiais de torre e vibração reduzida nos últimos anos ajudou a evitar a segregação da mistura durante as operações.
Apesar de todas as precauções, ainda existe o potencial de danos aos pellets e de exposição dos medicamentos ao ambiente externo. Às vezes, isso pode se manifestar como pequenas manchas na superfície, que são especialmente perceptíveis em Ingredientes Farmacêuticos Ativos (APIs) sensíveis. Contudo, na maioria dos casos, a potência terapêutica pode não ser significativamente comprometida. Mas, como tais mudanças de cor interferem na estética da formulação final, torna-se necessário um revestimento de filme adicional para mascarar quaisquer possibilidades de rejeições do mercado.
Uma receita para o dilema da entrega de medicamentos\
Todo o processo de desenvolvimento do MUPS é complexo. O impacto combinado das matérias-primas juntamente com variáveis críticas do processo torna-o extremamente trabalhoso, demorado e caro. No caso das cápsulas, porém, a ausência de excipientes adicionais, invólucros prontos para encher e um processo simples de enchimento de cápsulas garantem muito menos complexidade. Além disso, para aumentar ou diminuir a produção de pellets para diferentes dosagens, as cápsulas são muito mais fáceis de manusear. A ausência de quaisquer excipientes de pó granular extra elimina a possibilidade de geração de poeira, garantindo assim um ambiente de trabalho mais seguro e limpo. Do ponto de vista do paciente, as cápsulas também atendem pacientes pediátricos e geriátricos com dificuldades de deglutição, permitindo a dispersão de multipartículas diretamente em alimentos líquidos ou macios, geralmente chamada de aplicação “polvilhada”. Além disso, o encapsulamento de pellets não requer nenhuma infraestrutura, conhecimento ou tecnologia adicional ou especializada, uma vez que emprega um processo padrão de enchimento de cápsulas.
Os comprimidos são frequentemente preferidos às cápsulas devido aos custos de produção mais baixos, mas é importante ter uma visão geral aqui. O custo total de propriedade (TCO) para o desenvolvimento de comprimidos MUPS vai além das despesas iniciais, exigindo um alto grau de precisão que é alcançado usando não apenas excipientes e maquinários especializados, mas também experiência. Estes factores frequentemente ignorados e custos ocultos exigem a importância de uma análise abrangente do TCO na tomada de decisões informadas sobre a escolha do sistema de distribuição de medicamentos adequado.
As perguntas que precisamos responder incluem: vale a pena desenvolver um produto carregado de tantos fatores de risco? Porque é que os pacientes doentes precisam de ser expostos a excipientes desnecessários com custos adicionais? Por que as opções simples disponíveis não são mais consideradas simples? Por que a estética é mais importante que a saúde dos pacientes? Já é tempo de nós, os guardiões da saúde, tomarmos consciência e agirmos em conformidade para um futuro melhor e mais saudável.
- Dr. Subhashis Chakraborty, Chefe, Gerenciamento Global de Produtos, ACG Capsules
- Ananya Sen, Marketing Corporativo, Grupo ACG