Rješavanje regulatornih izazova kroz suradnju

Shincy Jacob, viša menadžerica za globalno upravljanje proizvodima, Samata Karwakar, generalna direktorica za kvalitetu i regulatorne poslove, Patricia Shetty, potpredsjednica za kvalitetu i regulatorne poslove, te dr. Subhashis Chakraborty, voditelj globalnog upravljanja proizvodima u ACG Worldu, raspravljaju o rješavanju regulatornih izazova kroz suradnju.

Priče koje povezuju rizike od raka s farmaceutskim i nutraceutskim sastojcima poput titanijevog dioksida (TiO2), crvene boje br. 3 i nitrozamina pojavljuju se na stranicama s vijestima naizgled redovito, ali stvarnost nikada nije tako jednostavna kao što naslovi sugeriraju. Regulatorna tijela poput Američke agencije za hranu i lijekove (FDA), Europske agencije za lijekove (EMA) i Europske komisije (EC) s pravom su oprezna kada su bilo kakvi štetni učinci na zdravlje povezani s pomoćnim tvarima koje se nalaze u lijekovima i zdravstvenim proizvodima. Međutim, nametanje općih zabrana bez potpune slike utjecaja i održivosti takvih ograničenja može prekinuti vitalna istraživanja i dovesti do nestašice lijekova, kao i uzrokovati štetu ugledu i gubitak vremena i proračuna.

Rješavanje složenih izazova identificiranja i tumačenja nečistoća, kontaminanata i anomalija koje nastaju tijekom farmaceutskog ispitivanja zahtijeva odmjereniji i holistički pristup. Regulatorna tijela moraju komunicirati, dijeliti podatke i surađivati ​​s formulatorima, dobavljačima pomoćnih tvari i komponenti te farmaceutskim proizvođačima tijekom cijelog procesa kako bi osigurali sigurnost i učinkovitost pacijenata. Ova transparentnost pomoći će u sprječavanju nepotrebne panike i izbjegavanju neželjenih posljedica koje mogu nastati zbog izoliranih radnji. 

Iznad naslova

Nakon što je EK 2022. godine zabranila TiO2 kao aditiv za hranu, farmaceutska industrija započela je procjenu sigurnosti izbjeljivača u medicinskim proizvodima. Tvrtke poput ACG-a uložile su u vlastito istraživanje izvedivosti korištenja alternativa bez TiO2. Nakon pažljive procjene, utvrdili smo složenost i tehnička ograničenja uklanjanja sredstva, komunicirajući našim kupcima i industriji da točna zamjena s istim svojstvima ne bi bila moguća s trenutnom znanošću o materijalima.

Dijeljenjem otkrića s industrijskim organizacijama poput IQ Consortiuma, uspjeli smo pomoći dobavljačima u cijelom farmaceutskom lancu opskrbe da donesu informirane i strateške odluke o upotrebi aditiva. Ovaj pristup temeljen na dokazima omogućio im je da izbjegnu djelovanje u mraku i slijepo reagiraju na regulatorne promjene. 

Razumijevanje rizika od nitrozamina

U farmaceutskim proizvodima, sigurnosne zabrinutosti ne proizlaze uvijek iz jednog sastojka - ponekad nastaju kada materijali međusobno djeluju. Nitrozamini su dobar primjer. Nitrozamini su kemijski spojevi koji mogu nastati kada tvari koje sadrže amine reagiraju s nitritima pod uvjetima poput topline, vlage ili kiselosti. Budući da je nekoliko nitrozamina klasificirano kao vjerojatni karcinogeni za ljude, čak su i tragovi u lijekovima glavna sigurnosna zabrinutost. 

Nitrozamini su prvo otkriveni kao N-nitrozodimilamin (NDMA) u Valsartanu (2018.), zatim N-nitrozodietilamin (NDEA) i N-nitrozometil-4-aminomaslačna kiselina (NMBA) u drugim sartanima poput Losartana i Irbesartana (2019.), a kasnije u Ranitidinu (2020.), proširujući problem izvan lijekova za krvni tlak i potičući globalna povlačenja lijekova s ​​tržišta.

Kao odgovor na nove rizike, regulatorna tijela uspostavila su stroga ograničenja dopuštenih razina nitrozamina u lijekovima. Dok je početni fokus uglavnom bio na aktivnim farmaceutskim sastojcima (API), sve veća svijest proširila je pozornost na pomoćne tvari kao potencijalne suradnike. 

Zajednička odgovornost

Iako se obično smatraju niskorizičnim doprinositeljima stvaranju nitrozamina, pod određenim uvjetima, pomoćne tvari i dalje mogu igrati ulogu. Na primjer, pomoćne tvari koje sadrže amine ili nitrite mogu predstavljati veći rizik kada se kombiniraju sa specifičnim matricama formulacija i uvjetima skladištenja. 

Dobavljači pomoćnih tvari ozbiljno shvaćaju ove rizike i igraju ključnu ulogu u ublažavanju rizika u cijeloj industriji uvođenjem kontrola nitrita i periodičnim testiranjem nitrita, surađujući s proizvođačima lijekova kako bi se smanjila koncentracija nitrozamina u gotovim proizvodima. 

Procjena rizika

Za proizvođače pomoćnih tvari, upravljanje rizikom od nitrozamina započinje temeljitim razumijevanjem sirovina koje se koriste za izradu njihovih proizvoda. Ključno je utvrditi sadrže li ulazni materijali amino skupine, jer one mogu djelovati kao prekursori za stvaranje nitrozamina nakon što se pomoćna tvar kombinira s aktivnim farmaceutskim sastojkom (API). Alati poput IPEC upitnika bili su vrijedni u ranim procjenama ovih pomoćnih tvari.

Proizvođači pomoćnih tvari također moraju uzeti u obzir kako njihovi proizvodi mogu utjecati na nečistoće povezane s nitrozaminom (NDSRI), koji su nitrozamini strukturno povezani s aktivnim farmaceutskim sastojkom (API) ili njegovim fragmentima. Iako su NDSRI specifični za API, interakcije s pomoćnim tvarima - posebno u određenim uvjetima proizvodnje ili skladištenja - mogu utjecati na njihovo stvaranje.

Iako nitrozamini predstavljaju prepoznatu sigurnosnu zabrinutost, njihova relevantnost nije univerzalna za sve farmaceutske proizvode zbog dobro utvrđenih znanstvenih i mehanističkih razmatranja. Stoga je ključno da znanstvenici surađuju s dobavljačima pomoćnih tvari na promišljen i dokazima utemeljen način, izbjegavajući nepotrebne pritiske koji bi mogli nenamjerno povećati složenost projekta, odgoditi rokove razvoja proizvoda i povećati ukupne troškove.

Detaljniji pogled na kapsule

Prazne tvrde kapsule (PTP) primjer su ključnih pomoćnih tvari koje se široko koriste u krutim oralnim lijekovima, a služe kao zaštitne ovojnice za nošenje aktivnih farmaceutskih sastojaka (API-ja). Zbog njihovog izravnog kontakta s formulacijama lijekova, stroga kontrola nad njihovim sirovinama i proizvodnim procesima ključna je za smanjenje potencijalnih rizika povezanih s nitrozaminom. Želatinske i hidroksipropil metilcelulozne (HPMC) kapsule predstavljaju jedinstvena razmatranja zbog svojih različitih sastava i svojstava.

Želatina, dobivena iz kolagena, prirodni je protein sastavljen od aminokiselina. Zbog svog biološkog podrijetla, želatina može inherentno sadržavati tragove nitrita, koji mogu nastati iz izvora sirovina ili uvjeta obrade. Povišene razine nitrita u želatini izazivaju zabrinutost zbog stvaranja nitrozamina te stoga zahtijevaju stroge protokole nabave, rigorozno praćenje nitrita i strogo kontrolirane proizvodne procese. 

HPMC kapsule, izrađene od derivata celuloze, općenito predstavljaju manji rizik od stvaranja nitrozamina zbog svoje kemijski inertne kemijske strukture. Sam HPMC ne sadrži amino skupine koje bi mogle reagirati s nitrozirajućim sredstvima, smanjujući vjerojatnost stvaranja nitrozamina. Na primjer, ACG-jeve kapsule „H Plus“ – koje sadrže samo HPMC i vodu, bez dodatnih sredstava za želiranje – nude još niži profil rizika, posebno u bistrim, prozirnim formulacijama gdje se koriste minimalni aditivi. 

Sigurnost kroz praćenje, ublažavanje i suradnju

Za želatinske i HPMC kapsule, kontinuirano praćenje kvalitete sirovine, u kombinaciji s ciljanim strategijama ublažavanja, ključno je za održavanje sigurnosti proizvoda i ispunjavanje regulatornih zahtjeva koji se stalno mijenjaju. Suradnja između dobavljača sirovina, proizvođača kapsula, farmaceutskih tvrtki i regulatornih tijela pomaže u poticanju inovacija u kontroli kvalitete i analitičkom testiranju, osiguravajući da pomoćne tvari u kapsulama ostanu pouzdane komponente u modernim sustavima za isporuku lijekova.

Strukturirani pristup s proaktivnim uključivanjem dobavljača ključan je za jačanje zaštitnih mjera i osiguravanje sigurnosti lijekova na bazi kapsula od nepotrebnih rizika. To bi trebalo obuhvaćati: kontrolu kvalitete sirovina, optimizaciju proizvodnog procesa, stalno analitičko praćenje, robusno pakiranje, odgovarajuće kontrole skladištenja, detaljnu procjenu rizika, pedantnu dokumentaciju i kontinuiranu suradnju.

Rana i kontinuirana suradnja u cijelom lancu opskrbe pomaže u identificiranju visokorizičnih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API), upravljanju razinama nitrita i održavanju učinkovitih kontrola tijekom cijelog životnog ciklusa proizvoda – osiguravajući integritet lijekova, zdravstvenih proizvoda i šireg farmaceutskog lanca opskrbe, a istovremeno s pouzdanjem rješavajući novonastale probleme.