Formulacije s više čestica - tablete ili kapsule?
Nakon procjene različitih načina davanja lijeka, oralna isporuka ističe se kao najsigurnija i, kao rezultat toga, najuniverzalnije prihvaćena među pacijentima. U tom kontekstu, pojedinačni oblici doziranja, uključujući tablete nakon kojih slijede kapsule, identificirani su kao poželjni dizajni za formulacije s trenutnim ili modificiranim otpuštanjem. Osim toga, oblici doziranja s više jedinica, koji se sastoje od diskretnih čestica poput peleta ili minitableta kombiniranih u jedinici doziranja, također su stekli značajnu popularnost zbog svojih prednosti.
Formulacije s više čestica: moć mnogih
Tradicionalno, te se multipartikulate pune u prazne tvrde kapsule pomoću automatiziranih strojeva za punjenje kapsula. Međutim, novije tehnologije omogućile su komprimiranje peleta u tablete sustava peleta s više jedinica (MUPS) ili tablete koje sadrže pelete. Nakon što su te posebne tablete izložene vodenom okruženju želuca, brzo se raspadaju u pojedinačne kuglice, oslobađajući lijek poput nekomprimiranih kuglica punjenih u kapsule. MUPS tehnologija je stekla značajno prihvaćanje, posebno na europskom tržištu, s nizom proizvoda koji dolaze u prvi plan, uključujući: Beloc® ZOK (metoprolol sukcinat SR plus hidroklorotiazid), Antra® MUPS (omeprazol) i Prevacid® SoluTabTM (Lansoprazol), Nexium (Esomeprazol), Galanil PR (Galantamine HBr), Lipidown (Orilistat), Esomezol (Esomperazol SR), TOP ROL XR (Metoprolol Succinate) i Cartia (Diltiazam).
Budući da je cjelokupni lijek jednako podijeljen na više jedinica u sustavu s više jedinica, on pokazuje nekoliko prednosti u odnosu na sustave s jednom jedinicom. Kada se daju oralno, te se čestice (veličine manje od dva mm) ravnomjerno raspoređuju po velikoj površini želuca. Ponašaju se kao tekućine i imaju kraće vrijeme zadržavanja. Njihova mala veličina također olakšava ravnomjernu distribuciju u želucu, potencijalno smanjujući varijacije inducirane hranom u internoj i unutarindividualnoj bioraspoloživosti, smanjujući šanse za nuspojave i lokalnu toksičnost. MUPS tablete također mogu uvelike smanjiti rizik od preranog pada doze što dovodi do razgradnje lijeka ili želučane iritacije zbog bilo kakvog kvara u funkcionalnoj ovojnici. To je zato što kvar nekoliko jedinica možda neće biti toliko štetan kao kvar sustava s jednom jedinicom. Štoviše, MUPS tablete također nude mogućnost prilagodbe jačine doziranja, davanja nekompatibilnih lijekova zajedno i kombiniranja multipartikulata s različitim brzinama otpuštanja lijeka kako bi se prilagodili profili otpuštanja.
Međutim, unatoč različitim prednostima koje pruža ovaj jedinstveni oblik doziranja, mora se pažljivo razmotriti odgovarajuća prezentacija ovih višestrukih jedinica u konačnoj formulaciji. Trebaju li te pelete puniti u kapsule ili komprimirati u tablete? Najbolji način da se to utvrdi ovisi o sveobuhvatnom razumijevanju ukupne formulacije i procesa proizvodnje MUPS tehnologije.
Ključne varijable u razvoju MUPS tableta
Za razliku od kapsula, MUPS tehnologija zahtijeva posebne pomoćne tvari i kritične procesne parametre kako bi se omogućila sigurna i laka kompresija. To osigurava da kuglice zadrže svoja svojstva i da njihov profil otpuštanja lijeka ne utječe. Neke od bitnih varijabli koje određuju uspjeh MUPS tableta uključuju:
- veličina čestica obloženih peleta,
- fleksibilnost i debljina funkcionalnog premaza,
- vrstu i količinu amortizirajućeg sredstva, i
- sila kompresije tableta
Kod punjenja kapsula nema ograničenja veličine za pelete. Obično se preferiraju veći peleti jer su jednostavni za proizvodnju i rukovanje. Međutim, za MUPS je poželjna manja veličina čestica peleta jer se lako sabijaju i predstavljaju minimalan rizik od oštećenja peleta. Posebni ekscipijenti, koji se također nazivaju agensi za ublažavanje, koriste se kao dodatni zrnati materijal za kompresiju. Budući da su ti ekscipijenti dostupni u praškastom stanju, često se granuliraju kako bi se poboljšala veličina i gustoća čestica koje pomažu osigurati homogenu distribuciju peleta u mješavini ekscipijenata. Također smanjuje mogućnost odvajanja veličine na kupoli tijekom kompresije tableta, čime se održava ujednačenost sadržaja u tabletama.
Također je važno shvatiti da korištenjem peleta manjih dimenzija rezultirajuća površina eksponencijalno raste kako se veličina čestica smanjuje. To zahtijeva veće nakupljanje polimerne prevlake, što povećava vrijeme obrade i troškove sirovina. Štoviše, funkcionalna polimerna prevlaka mora biti dovoljno fleksibilna da se kuglice deformiraju, ali ne i puknu pod visokom silom kompresije. To se obično rješava upotrebom polimera koji su sami po sebi fleksibilni ili dodavanjem optimalnih količina plastifikatora. Obično se u ovim formulacijama preferira veći sloj sloja kako bi se nadoknadilo svako malo oštećenje bez ugrožavanja profila otpuštanja.
Konačno, iz perspektive procesa, tlak kompresije je najkritičniji parametar. Mehanička svojstva MUPS-a značajno se razlikuju od konvencionalnih tableta. Stoga je sila zbijanja potrebna za pelete i praškaste pomoćne tvari također vrlo različita. A proces postaje još kritičniji ako su kuglice funkcionalno obložene kako bi se modificiralo otpuštanje lijeka. To zahtijeva izuzetno strogo kontrolirane proizvodne procese. Na primjer, raspon sile kompresije održava se uskim kako bi se osigurao optimalan tlak. Veće sile kompresije mogu oštetiti pelete, dok slabo i neadekvatno zbijanje može rezultirati trošnim tabletama. Razvoj namjenskih strojeva za kompresiju tableta s posebnim dizajnom tornja i smanjenim vibracijama posljednjih je godina pomogao spriječiti razdvajanje mješavine tijekom rada.
Unatoč svim mjerama opreza, ostaje mogućnost oštećenja kuglicama i izlaganja lijekova vanjskom okruženju. To se ponekad može manifestirati kao sitne mrlje na površini, koje su posebno uočljive kod osjetljivih aktivnih farmaceutskih sastojaka (API). Međutim, u većini slučajeva, terapeutska moć ne mora biti značajno ugrožena. No, budući da takve promjene boje ometaju estetiku konačne formulacije, dodatni filmski premaz postaje neophodan kako bi se prikrile sve mogućnosti odbijanja tržišta.
Recept za dilemu dostave lijeka\
Cijeli proces razvoja MUPS-a je složen. Kombinirani utjecaj sirovina zajedno s kritičnim varijablama procesa čini ga izuzetno radno intenzivnim, dugotrajnim i skupim. U slučaju kapsula, međutim, odsutnost dodatnih pomoćnih tvari, gotove ljuske za punjenje i jednostavan proces punjenja kapsule osiguravaju daleko manju složenost. Štoviše, za povećanje ili smanjenje proizvodnje peleta za različite jačine, kapsulama je puno lakše rukovati. Odsutnost bilo kakvih ekstra granuliranih pomoćnih tvari u prahu eliminira mogućnost stvaranja prašine, čime se osigurava sigurnije i čistije radno okruženje. Iz perspektive bolesnika, kapsule također odgovaraju pedijatrijskim i gerijatrijskim pacijentima s poteškoćama s gutanjem dopuštajući disperziju više čestica izravno u tekuću ili meku hranu, što se obično naziva primjena "posipanjem". Štoviše, kapsuliranje peleta ne zahtijeva nikakvu dodatnu ili specijaliziranu infrastrukturu, stručnost ili tehnologiju budući da koristi standardni postupak punjenja kapsula.
Tablete se često preferiraju u odnosu na kapsule zbog nižih troškova proizvodnje, ali ovdje je važno gledati širu sliku. Ukupni trošak vlasništva (TCO) za razvoj MUPS tableta nadilazi početne troškove, zahtijevajući visok stupanj preciznosti koji se postiže korištenjem ne samo specijaliziranih pomoćnih tvari i strojeva, već i stručnosti. Ovi čimbenici koji se često zanemaruju i skriveni troškovi zahtijevaju važnost sveobuhvatne analize TCO-a u donošenju informiranih odluka o odabiru pravog sustava za isporuku lijekova.
Pitanja na koja trebamo odgovoriti uključuju: isplati li se razvijati proizvod koji je prepun toliko faktora rizika? Zašto bolesni pacijenti moraju biti izloženi nepotrebnim pomoćnim tvarima uz dodatne troškove? Zašto se jednostavne dostupne opcije više ne smatraju jednostavnima? Zašto je estetika važnija od zdravlja pacijenata? Krajnje je vrijeme da se mi, čuvari zdravlja, osvijestimo i postupimo u skladu s tim za bolju, zdraviju budućnost.
- Dr. Subhashis Chakraborty, voditelj globalnog upravljanja proizvodima, ACG kapsule
- Ananya Sen, Korporativni marketing, ACG grupa