Evolucija i budućnost inhalacijskih sustava za isporuku lijekova

Jedinstvene anatomske i fiziološke karakteristike dišnog sustava čine ga idealnom metom za lokalnu i sistemsku primjenu lijekova. Pluća imaju ekspanzivnu površinu zajedno s visokom vaskularnošću, što omogućuje učinkovitu apsorpciju lijeka bez komplikacija metabolizma prvog prolaza. To omogućuje značajno niže doze u usporedbi s oralnom primjenom uz zadržavanje terapijske učinkovitosti.

Razmotrite slučaj salbutamola (albuterola), gdje inhalacijski unos zahtijeva samo jednu desetinu oralne doze – 0.2-0.4 mg u usporedbi s 2-4 mg oralno. Štoviše, početak djelovanja kroz inhalaciju je znatno brži, obično oko pet minuta, naspram trideset minuta za oralnu primjenu. Ovo brzo vrijeme odgovora može biti ključno u upravljanju akutnim respiratornim stanjima.

Učinkovitost isporuke lijeka inhalacijom obično se kreće između 12% i 40% inhalirane doze, dok se ostatak izbacuje ili taloži u gornjim dišnim putevima. Međutim, ciljana isporuka lijeka na mjestu djelovanja omogućuje niže doze u usporedbi s oralnom primjenom, što rezultira smanjenim nuspojavama i boljim ishodom za pacijente.

Trenutni tehnološki krajolik

Krajolik isporuke lijekova inhalacijom obuhvaća tri primarne tehnologije, svaka s različitim karakteristikama i primjenama. Tradicionalni nebulizatori, iako su učinkoviti, prvenstveno su ograničeni na bolnička okruženja zbog svoje veličine i složenosti. Njihov zahtjev za stručnim nadzorom ograničava njihovu primjenu u rutinskom liječenju kroničnih bolesti. Međutim, oni ostaju vrijedni u određenim kliničkim scenarijima gdje je precizna kontrola doze ključna.

Inhalatori s odmjerenom dozom pod tlakom (pMDI) sadrže lijekove otopljene ili suspendirane u potisnom plinu. Kada se uređaj aktivira, lijek u obliku aerosola se isporučuje u pluća. Međutim, utjecaj pogonskih goriva korištenih u pMDI na okoliš izazvao je značajnu zabrinutost. Iako su se ti uređaji razvili, prelazeći s upotrebe klorofluorougljika (CFC) na hidrofluorougljike (HFC), HFC koji se trenutno koriste identificirani su kao staklenički plinovi. U tijeku su napori za razvoj i uvođenje manje štetnih HFC pogonskih goriva na tržište. Osim ovih, i dalje postoje drugi izazovi, posebice problemi s ujednačenošću doze i koordinacijom pokretanja uređaja s udisanjem lijeka.

Pojava inhalatora suhog praha (DPI), posebno sustava na bazi kapsula (cDPI), predstavlja značajan napredak u tehnologiji inhalacije. Njihova popularnost proizlazi iz eliminacije potisnih plinova, dosljedne isporuke doze i superiorne prenosivosti.

Kod cDPI-ja, kapsula koja sadrži lijek se probuši ili otvori unutar uređaja, oslobađajući prašak. Pacijentov inspiracijski protok daje energiju za raspršivanje lijeka u fine čestice, koje se zatim udišu kroz nastavak za usta za isporuku u pluća.

DPI čine više od 35% globalnog tržišta inhalacija. Njihova je tržišna putanja izrazito pozitivna, s projekcijama koje ukazuju na ukupnu godišnju stopu rasta od 7.2% (2021. – 2031.) na 1.3 milijarde USD do 2031. Ovaj rast potaknut je sve većim prihvaćanjem među pružateljima zdravstvenih usluga i pacijentima, zajedno sa stalnim tehnološkim poboljšanjima u dizajnu uređaja i formulacija.

Inhalacija suhog praha na bazi kapsula

Uspjeh DPI-ja temeljenih na kapsuli uvelike ovisi o specijaliziranom dizajnu kapsule. Za razliku od standardnih oralnih kapsula, inhalacijske kapsule mora zadovoljiti stroge kriterije po više parametara. Kontrola zaostalog maziva predstavlja kritični čimbenik, jer je minimalno zadržavanje praha ključno za učinkovitu isporuku lijeka. To zahtijeva preciznu kontrolu količina maziva tijekom proizvodnje, uz specijalizirane procese razvijene za optimizaciju ovog aspekta proizvodnje.

Ranjivost dišnog trakta na infekcije zahtijeva stroža mikrobna ograničenja u usporedbi s oralnim kapsulama. Dok oralna isporuka ima koristi od zaštitnog okruženja želučane kiseline, dišni sustav zahtijeva dodatnu zaštitu. Stoga kapsule za inhalaciju moraju održavati broj mikroba ispod 100 CFU/g, što je standard znatno stroži od standarda za oralne kapsule.

Što se tiče materijala, ove se kapsule obično izrađuju od želatine ili hidroksipropil metilceluloze (HPMC. Ovi materijali imaju različita svojstva koja mogu utjecati na performanse konačnog proizvoda. Globalno, veličina 3 je najčešće korištena veličina kapsule za komercijalne DPI aplikacije.

Zbog nižeg sadržaja vlage (3-8% w/w) i vrhunskih svojstava probijanja u različitim uvjetima vlažnosti, HPMC kapsule pojavili su se kao preferirani izbor. Stabilnost i inertna priroda HPMC polimernih kapsula čini ih posebno prikladnima za održavanje cjelovitosti formulacije i osiguravanje dosljedne izvedbe aerosolizacije.
 

Formulacijska znanost i inženjerski principi

Formulacije inhalatora suhog praha obično kombiniraju mikronizirane čestice lijeka s nosačem. Nosač ima višestruke svrhe: povećava protočnost praha, poboljšava preciznost doze i osigurava dovoljnu količinu za postizanje točnih težina punjenja, posebno za formulacije koje sadrže male količine aktivnog lijeka.

Učinkovitost inhalacijskih formulacija suhog praha ovisi o složenom međudjelovanju različitih čimbenika. Inženjerstvo čestica predstavlja temeljni aspekt razvoja formulacije. Čestice lijeka moraju postići optimalni aerodinamički promjer između 1 - 5 µm za učinkovito taloženje u plućima. To zahtijeva sofisticirane proizvodne procese i pažljivu kontrolu raspodjele veličine čestica.

Odabir čestica nosača uključuje razmatranje više parametara, uključujući svojstva površine, raspodjelu veličine čestica i kompatibilnost s aktivnim farmaceutskim sastojkom. Omjer lijeka i nosača mora biti pažljivo uravnotežen kako bi se osigurala optimalna svojstva protoka i dosljednost doze. Fizičke interakcije između čestica, uključujući kohezijske i adhezijske sile, igraju ključnu ulogu u određivanju učinkovitosti formulacije.

Razmatranje površine i upravljanje statičkim nabojem postaju posebno važni u održavanju stabilnosti formulacije i osiguravanju dosljedne isporuke doze. Mehanika deaglomeracije tijekom inhalacije mora se razumjeti i optimizirati kako bi se postigla učinkovita isporuka lijeka na predviđeno mjesto djelovanja.
 

Budući pravci i izazovi

Odobrenje inhalacijskog humanog inzulina od strane američke FDA i europske EMA označilo je značajnu prekretnicu kao prvu inhalacijsku terapijsku makromolekulu za sustavnu dostavu. Ovaj uspjeh otvorio je nove mogućnosti u inhalacijskoj terapiji, a ključna prednost je bezbolna primjena u usporedbi s injekcijama - čimbenik koji može poboljšati suradljivost pacijenata i ishode liječenja.

Potencijal inhalacije suhog praha sada se proteže izvan tradicionalnih respiratornih stanja. Istraživači istražuju njegovu primjenu u raznim plućnim bolestima uključujući cističnu fibrozu, rak pluća i respiratorne infekcije. Štoviše, sustavna stanja poput dijabetesa, Parkinsonove bolesti, migrene i raka istražuju se kao kandidati za inhalacijsku terapiju. Inovacija nije ograničena na nove terapijske entitete - etablirani lijekovi poput ciprofloksacina, vankomicina i sumatriptana mijenjaju se za isporuku putem inhalacije, proširujući njihovu terapeutsku primjenu.

Upućivanje

1. Solanki A, Bhat J, Kalafat J, “Kapsule za inhalaciju suhog praha – kompletan proizvod”. ONdrugDelivery, broj 131 (travanj 2022.)
2. Labaki WW, Han MK, “Kronične respiratorne bolesti: globalni pogled”. The Lancet, 2020., svezak 8(6), str. 531–533.
3. Lavorini F, Fontana GA, Usmani OS, “Novi uređaji za inhaliranje – dobri, loši i ružni”. Respiration, 2014, Vol 88(1), pp 3-15.
4. Myrdal P, Sheth P, Stein SW, "Napredak u tehnologiji inhalatora s odmjerenom dozom: razvoj formulacije". AAPS PharmSciTech, 2014., svezak 15(2), str. 434–455.
5. Chierici V et al, “Posljedice kašnjenja bez mućkanja i mućkanja paljenja na emitiranu dozu nekih komercijalnih inhalatora s odmjerenom dozom pod tlakom za otopinu i suspenziju”. Stručno mišljenje Drug Del, 2020., svezak 17(7), str. 1025–1039.
6. “Tržište inhalatora za suhu energiju”. Izvješće o istraživanju, Fact.MR, prosinac 2021.
7. Buttini F et al, “Razumijevanje važnosti kapsula u inhalatorima suhog praha”. Pharmaceutics, 2021, Vol 13(11), str. 1936.
8. Justin K, Jnanadeva B, Fernando D, "Dostava inhalacijom: korištenje dizajna eksperimenata (DOE) za optimizaciju probijanja inhalacijske kapsule". AAPS, 2017.
9. Al-Tabakha MM, “HPMC kapsule: trenutni status i budući izgledi”. J Pharm Pharm Sci, 2010, svezak 13(3), str. 428-442.
10. Hamishehkar H et al, "Uloga nosača u inhalatoru suhog praha". U “Recent Advances in Novel Drug Carrier Systems”, (Sezer AD, ur.) 2012., str. 39–66.
11. Laube BL, “Širenje uloge aerosola u sustavnoj isporuci lijekova, genskoj terapiji i cijepljenju”. Respir Care, 2005., svezak 50(9), str. 1161–1176.