Formulaciones de partículas múltiples: ¿comprimidos o cápsulas?
Tras valorar las distintas vías de administración de fármacos, la vía oral destaca como la más segura y, por tanto, la más universalmente aceptada entre los pacientes. En este contexto, se han identificado formas farmacéuticas unitarias, incluidas tabletas seguidas de cápsulas, como los diseños preferidos para formulaciones de liberación inmediata o modificada. Además, las formas de dosificación de múltiples unidades, que comprenden partículas discretas como gránulos o minitabletas combinadas en una sola unidad de dosificación, también han ganado una popularidad significativa debido a sus beneficios.
Formulaciones de partículas múltiples: el poder de muchas
Tradicionalmente, estas multipartículas se llenan en cápsulas duras vacías utilizando máquinas llenadoras de cápsulas automatizadas. Sin embargo, tecnologías más recientes han permitido compactar los pellets en forma de comprimidos llamados sistema de gránulos de unidades múltiples (MUPS) o comprimidos que contienen pellets. Una vez que estos comprimidos especiales se exponen al ambiente acuoso del estómago, se desintegran rápidamente en gránulos individuales, liberando el medicamento como en el caso de los gránulos sin comprimir que están contenidos dentro de las cápsulas. La tecnología MUPS ha ganado una aceptación considerable, particularmente en el mercado europeo, con una serie de productos que pasan a primer plano, entre ellos: Beloc® ZOK (succinato de metoprolol SR más hidroclorotiazida), Antra® MUPS (omeprazol) y Prevacid® SoluTabTM (Lansoprazol), Nexium (Esomeprazol), Galanil PR (Galantamine HBr), Lipidown (Orlistat), Esomezol (Esomeprazol SR), TOP ROL XR (Metoprolol Succinato) y Cartia (Diltiazem).
Dado que el fármaco total se divide equitativamente en muchas unidades en un sistema de unidades múltiples, presenta varias ventajas sobre los sistemas de una sola unidad. Cuando se administran por vía oral, estas partículas (de menos de dos mm de tamaño) se distribuyen uniformemente por toda la extensa superficie del estómago. Se comportan como fluidos y tienen un tiempo de retención más corto. Su pequeño tamaño también facilita la distribución gástrica uniforme, lo que reduce potencialmente las variaciones inducidas por los alimentos en la biodisponibilidad inter e intraindividual, minimizando las posibilidades de efectos secundarios y toxicidad local. Los comprimidos MUPS también pueden reducir en gran medida el riesgo de liberación prematura de dosis que provoque la degradación del fármaco o irritación gástrica debido a cualquier falla en el recubrimiento funcional. Esto se debe a que la falla de unas pocas unidades no sería tan perjudicial como la falla de un sistema de una sola unidad. Además, los comprimidos MUPS también ofrecen la posibilidad de ajustar la dosis, administrar medicamentos incompatibles juntos y combinar múltiples partículas con diferentes perfiles de liberación de medicamentos para personalizar los perfiles de liberación.
Sin embargo, a pesar de las diversas ventajas que ofrece esta singular forma farmacéutica, se debe considerar cuidadosamente la presentación adecuada de estas múltiples unidades en la formulación final. ¿Estos gránulos deben envasarse en cápsulas o compactarse en comprimidos? La mejor manera de determinar esto depende de una comprensión integral del proceso general de formulación y fabricación de la tecnología MUPS.
Variables clave en el desarrollo de comprimidos MUPS
A diferencia de las cápsulas, la tecnología MUPS requiere excipientes especiales y parámetros de proceso críticos para permitir una compresión fácil y segura. Esto garantiza que los pellets conserven sus propiedades y que su perfil de liberación de fármaco no se vea afectado. Algunas de las variables esenciales que determinan el éxito de las MUPS incluyen:
- tamaño de partícula de pellets recubiertos,
- flexibilidad y espesor del revestimiento funcional,
- tipo y cantidad de agente amortiguador, y
- fuerza de compresión del comprimido
En el llenado de cápsulas, no existen limitaciones de tamaño para los pellets. Por lo general, se prefieren los gránulos más grandes, ya que son fáciles de fabricar y manipular. Sin embargo, para MUPS, se prefiere un tamaño de partícula más pequeño, ya que son fáciles de comprimir y presentan un riesgo mínimo de daño a los pellets. se utilizan excipientes especiales como material extra granular para la compresión, también denominados agentes amortiguadores. Dado que estos excipientes están disponibles en estado de polvo, a menudo se granulan para mejorar el tamaño y la densidad de las partículas que ayudan a garantizar una distribución homogénea de los gránulos en la mezcla de excipientes. También minimiza la posibilidad de separación de tamaños en la torreta durante la compresión, manteniendo así la uniformidad del contenido en los comprimidos.
También es importante notar que, al utilizar gránulos de dimensiones más pequeñas, el área superficial resultante aumenta exponencialmente a medida que disminuye el tamaño de las partículas. Esto exige una mayor acumulación de recubrimiento de polímero, lo que aumenta el tiempo de procesamiento y el costo de la materia prima. Además, el recubrimiento de polímero funcional debe ser lo suficientemente flexible como para que los gránulos se deformen pero no se rompan bajo una fuerza de compresión elevada. Por lo general, esto se soluciona utilizando polímeros que sean inherentemente flexibles o agregando cantidades óptimas de plastificantes. Por lo general, en estas formulaciones se prefiere una mayor acumulación de recubrimiento para compensar cualquier daño leve sin comprometer el perfil de liberación.
Finalmente, desde la perspectiva del proceso, la presión de compresión es el parámetro más crítico. Las propiedades mecánicas de MUPS varían significativamente de las de los comprimidos convencionales. Por lo tanto, la fuerza de compactación requerida para los gránulos y los excipientes en polvo también es muy diferente. El proceso se vuelve más crítico si los gránulos tienen un recubrimiento funcional para modificar el perfil de liberación del fármaco. Esto requiere procesos de fabricación extremadamente controlados. Por ejemplo, el rango de fuerza de compresión se mantiene estrecho para garantizar una presión óptima. Fuerzas de compresión más elevadas pueden dañar los gránulos, mientras que una compactación baja e inadecuada puede dar lugar a comprimidos friables. El desarrollo en los últimos años de máquinas de compresión específicas con diseños de torreta especiales y vibración reducida ha ayudado a prevenir la segregación de la mezcla durante las operaciones.
A pesar de todas las precauciones, sigue existiendo la posibilidad de que los pellets se dañen y los medicamentos queden expuestos al ambiente externo. Esto a veces puede manifestarse como diminutas manchas en la superficie, que son especialmente notables en los ingredientes farmacéuticos activos (API) sensibles. Sin embargo, en la mayoría de los casos, es posible que la potencia terapéutica no se vea comprometida significativamente. Pero, dado que tales cambios de color interfieren con la estética de la formulación final, se hace necesario un recubrimiento de película adicional para enmascarar cualquier posibilidad de rechazo en el mercado.
Una prescripción para el dilema de la administración de fármacos\
Todo el proceso de desarrollo de MUPS es complejo. El impacto combinado de las materias primas junto con las variables críticas del proceso lo hace extremadamente laborioso, lento y costoso. Sin embargo, en el caso de las cápsulas, la ausencia de excipientes adicionales, las cubiertas listas para llenar y un proceso de llenado simple de las cápsulas garantizan una complejidad mucho menor. Además, para aumentar o reducir la producción de pellets para diferentes concentraciones, las cápsulas son mucho más fáciles de manejar. La ausencia de excipientes en polvo extra granulares elimina la posibilidad de generación de polvo, lo que garantiza un entorno de trabajo más seguro y limpio. Desde la perspectiva del paciente, las cápsulas también se pueden utilizar en casos de pacientes pediátricos y geriátricos con dificultades para tragar al permitir la dispersión de múltiples partículas directamente en alimentos líquidos o blandos, lo que generalmente se conoce como aplicación de “espolvoreado”. Además, encapsular gránulos no requiere ninguna infraestructura, experiencia o tecnología adicional o especializada, ya que emplea un proceso estándar de llenado de cápsulas.
A menudo se prefieren los comprimidos a las cápsulas debido a los menores costos de producción, pero es importante mirar el panorama general aquí. El costo total de propiedad (TCO) para desarrollar comprimidos MUPS va más allá del gasto inicial y requiere un alto grado de precisión que se logra utilizando no solo excipientes y maquinaria especializados, sino también experiencia. Estos factores y costos ocultos que a menudo se pasan por alto ponen de manifiesto la importancia de un análisis integral del costo total de propiedad para tomar decisiones informadas sobre la elección del formato adecuado de administración de medicamentos.
Las preguntas que debemos responder incluyen: ¿vale la pena desarrollar un producto cargado de tantos factores de riesgo? ¿Por qué los pacientes enfermos necesitan estar expuestos a excipientes innecesarios con costes añadidos? ¿Por qué las opciones simples disponibles ya no se consideran simples? ¿Por qué la estética es más importante que la salud de los pacientes? Ya es hora de que nosotros, los custodios de la salud, tomemos conciencia y actuemos en consecuencia para lograr un futuro mejor y más saludable.
- Dr. Subhashis Chakraborty, Jefe de Gestión Global de Productos, ACG Capsules
- Ananya Sen, Marketing Corporativo, Grupo ACG